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▲ 연구 흐름도 60세 이상 폐경기 여성을 대상으로, 정상인과 골다공증 환자 및 비스포스포네이트 치료 성공과 실패 그룹을 분류하여 말초 혈액에 존재하는 면역세포를 단일세포 전사체 분석하였음.
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전 세계적으로 매우 흔한 근골격계 질환이자, 노년 인구 골절의 주원인인 골다공증은 심각한 사회경제적 부담을 일으키는 중요한 보건 문제로 대두되고 있는 가운데 '골-면역 세포' 연구 통해 새로운 골다공증 치료제 개발과 처방 가이드라인이 국내 연구진에 의해 제시됐다. 

그동안 골다공증은 환자에 따라 치료제 반응성이 달라 치료제 처방에도 골밀도 개선이 일어나지 않는 환자들이 존재하지만 그 원인에 관한 연구가 미흡했던 상황에서 이번 연구 결과는 새로운 골다공증 예방과 치료제 개발의 발판이 마련될 것으로 기대가 모아지고 있다. 

한국기초과학지원연구원(KBSI, 원장 양성광)은 20일 "디지털오믹스연구부 김건화 박사, 금병락 박사(전 KBSI) 연구팀이 인제대학교 상계백병원(원장 고경수) 정형외과 장동균 교수, 김홍진 박사 연구팀과 공동연구를 통해 골다공증 대표 치료제인 비스포스포네이트(Bisphosphonate) 치료 반응에 따른 골-면역 세포의 이형성을 세계 최초로 규명했다"면서 "골다공증 치료제의 성공률을 높일 수 있는 치료 기술 개발의 길이 열렸다"고 밝혔다.

'비스포스포네이트'란 뼈를 분해·흡수하는 파골세포(osteoclast)의 세포사멸을 유도하여 골밀도 소실을 방지하는 약물이며, 골다공증 환자에게 가장 흔히 처방되는 1차 치료제라고 한다. 

우선, 공동 연구팀은 각 연구진이 보유한 국내 최고 수준의 역량을 바탕으로 뼈의 형성과 흡수에 관여하는 골세포가 면역세포와 밀접한 관련이 있다는 점을 활용하여, 60세 이상 폐경기 여성을 대상으로 말초 혈액에 있는 면역세포들에 대한 분석을 통하여 연구를 수행했다. 

장동균 인제대 교수 연구진은 다년간의 환자 추적 조사를 통해 실험에 필수적인 샘플을 확보했다. 해당 샘플은 60세 이상 폐경기 여성 중 골밀도가 정상인 그룹, 골다공증을 진단받아 비스포스포네이트를 처방받은 환자 그룹으로 분류했고, 해당 환자 그룹에 대해 치료제가 성공한 경우와 실패한 경우로 구분했다. 

KBSI 김건화 박사 연구팀은 '1개'의 세포 단위에서도 리보핵산(RiboNucleic Acid, RNA) 서열을 분석할 수 있는 단일세포 전사체 분석 플랫폼을 활용하여, 임상 샘플에 존재하는 이질적인 세포 타입, 세포 간의 신호 네트워크, 세포 특이적인 유전자 발현 등을 파악하는 기술을 접목했다. 

참고로, RNA는 단백질을 합성할 때 직접적으로 작용하는 고분자 화합물로 유전자 정보를 매개, 유전자의 발현 조절 등에 관여한다. 

그리고 '단일세포 전사체 분석 플랫폼'이란 하나의 세포에서 발생하는 유전자 발현을 분석하고 이해하는 데 사용되는 첨단 실험 기법이다. 다양한 세포 타입과 상태를 식별하고 비교할 수 있게 함으로써 생물학적 프로세스, 질병 메커니즘의 이해, 치료 개발, 면역학 연구 등 다양한 응용 분야에 활용될 수 있다고 한다. 
 

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▲ 치료제 반응성에 따른 면역세포의 이형성 단일세포 전사체 분석 결과, 정상군과 치료제 성공군, 실패군이 나타내는 면역세포 프로파일 및 세포 간 상호작용의 이형성을 관찰함. 실패군에서는 자연살해세포가 증가해 있듯이 각 그룹별로 특정 세포 타입의 비율이 상이하며, 골다공증 특이적인 신호 전달 기전 또는 치료제 반응성에 따라 차이가 나는 신호 전달 기전이 관측됨.
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공동 연구팀은 각 연구 결과를 통해 골다공증 치료 실패 환자에게서 증가해 있는 자연살해세포(Natural killer cell, NK cell)의 비율과 치료 실패 환자 특이적인 단백질 발현의 극명한 차이를 보이는 세포 간 신호 네트워크 등을 발견했다.

자연살해세포는 선천 면역을 담당하는 중요한 면역세포로써 바이러스에 감염된 세포나 암세포에 대한 빠른 반응을 통해 타겟 세포의 용해나 세포사멸을 유도한다. 

특히, 연구진은 정상 그룹 대비 골다공증 환자 그룹에서 차이가 나는 유전자와 치료제성공 그룹 대비 치료제 실패 그룹에서 차이가 나는 유전자들이 각각 골다공증의 진단 정확도를 높일 수 있는 골다공증의 바이오마커로 활용될 수 있으며, 또한 그들이 다양한 연구에 응용됨으로써 신약과 보조제 표적이 될 수 있다고 제시했다. 

바이오마커는 특정 질병 진단과 예후 예측에 사용되는 단백질, 유전자, 세포, 대사물질, 호르몬 등의 생물학적 지표로, 신체의 생리적 또는 병리적 상태를 파악하여 질병 예방과 조기 진단 등 의학과 치료에 중요한 역할을 한다. 

장동균 교수는 "국내 최고 수준의 골다공증 환자 데이터베이스를 보유하고 있는 상계백병원에서 확보한 희귀 임상 샘플이 좋은 연구에 적용됨으로써, 후속 연구를 통해 환자들에게 더 나은 치료를 제공할 가능성을 마련한 데 의의가 있다"면서 "이번 연구성과는 다른 골다공증 약제의 치료제 반응성에 관한 확장 연구를 수행하는 바탕으로 작용할 것"이라고 강조했다. 

김건화 박사는 "실제 임상 환경에서 관찰되는 미충족 수요인 치료제 실패 원인을 규명하기 위해, KBSI가 보유한 첨단 분석 플랫폼인 단일세포 표현형체 분석 시스템을 활용함으로써 아직 밝혀지지 않았던 면역세포 이형성을 세계 최초로 보고할 수 있었다"며 "기존 치료제의 한계를 파악하고 분석한 이번 연구는 장차 개선된 치료제와 보조제를 개발하거나, 환자 맞춤형 치료 가이드라인을 제시하는 데 핵심적인 역할을 할 것으로 기대한다"고 전했다. 

한편, 이번 연구는 KBSI 주요사업, 한국연구재단 중견연구사업의 지원을 받아 수행됐다. 연구 결과는 국제 저명 학술지인 <PNAS>지(미국국립과학원회보)에 2월 12일자로 온라인 게재됐다. 
 

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▲ 공동연구자 사진 왼쪽부터 포스텍 금병락 박사(공동제1저자), 상계백병원 김홍진 박사(공동제1저자), 상계백병원 장동균 교수(공동교신저자), KBSI 김건화 책임연구원 (공동교신저자).
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